引言

• 特发性肺纤维化（IPF）概述
  • 病因不明的纤维化间质性肺疾病（ILD）
  • 以进行性呼吸困难和肺功能恶化为特征，中位生存期仅2 - 5年
  • 发病机制可能是多因素的，与遗传易感性和环境因素（如吸烟和工业粉尘暴露）有关
• 诊断
  • 影像学和/或组织病理学上存在普通型间质性肺炎（UIP）模式
  • 诊断困难，需多学科讨论排除其他ILD原因
  • 诊断可分为“明确”“可能”“疑似”或“不符合”IPF
• 本立场文件目的
  • 强调IPF治疗的当前证据，适用于澳大利亚和新西兰人群
  • 考虑证据缺乏的领域，如IPF严重程度谱和合并症治疗
  • 提出基于当前证据和专家意见的治疗算法

一般措施

• 与患者及其家属讨论一般健康措施，确保积极参与
• 管理涉及多专业人员，当地全科医生在协调护理中起关键作用
• 综合管理包括IPF特异性药物治疗、合并症管理、症状管理、整体健康和患者教育
• 具体措施
  • 维持良好营养和健康体重，对移植资格很重要
  • 戒烟，对长期氧疗有影响，且会降低尼达尼布和吡非尼酮的全身暴露
  • 关注抑郁和焦虑等合并症，虽缺乏相关对照研究，但与生活质量和预后相关

药物治疗

抗纤维化治疗

• 吡非尼酮
  • 新型抗纤维化药物，作用机制多途径但分子靶点不明
  • 多项临床试验证实其可减少用力肺活量（FVC）下降率，提高无进展生存期，降低全因和IPF相关死亡率
  • 常见不良反应有恶心、腹泻、消化不良、呕吐和光敏性皮疹等，光敏性与澳新气候相关
• 尼达尼布
  • 细胞内酪氨酸激酶抑制剂，通过多种机制减轻纤维化
  • 临床试验显示可减少FVC年下降率，降低IPF急性加重（AE - IPF）发生率，维持健康相关生活质量
  • 最常见不良反应为腹泻，其他包括恶心、呕吐和食欲减退
• 临床经验
  • 单中心和大型IPF登记处数据显示，吡非尼酮和尼达尼布的使用结果与临床试验数据大致一致
  • 长期安全性和耐受性与临床试验相似，但“现实世界”人群停药率可能较高
• 联合治疗
  • 目前关于吡非尼酮和尼达尼布联合治疗的数据较少
  • 一项小样本试验显示联合治疗安全性和耐受性可接受，有两项相关研究正在进行中
• 实际问题
  • 选择药物时需考虑疗效、副作用、依从性、药物相互作用和患者偏好等因素
  • 早期开始治疗可能有益，无论基线肺功能严重程度如何
  • 疾病进展时是否换药缺乏证据支持
• 总结
  • 2015年多国IPF治疗指南推荐尼达尼布和吡非尼酮用于IPF治疗
  • 轻至中度IPF患者，单药治疗可考虑吡非尼酮或尼达尼布，药物选择应个体化

不同疾病严重程度的IPF患者治疗

• 疾病严重程度定义方法多样，FVC常用作疾病进展衡量指标
• 非常轻度无症状疾病
  • 是否从抗纤维化治疗中获益尚不明确
  • 治疗决策应个体化，考虑患者年龄、合并症和治疗副作用
• 轻度至中度疾病
  • 抗纤维化药物治疗数据最多
  • 国际共识指南有条件推荐使用抗纤维化药物
  • 部分国家资助该类患者的抗纤维化治疗
• 严重疾病
  • 治疗证据很少，大型对照试验排除了该类患者
  • 一些小样本研究提示吡非尼酮可能有益
  • 一项使用尼达尼布治疗严重IPF的对照研究正在招募患者
• 总结
  • 抗纤维化治疗在轻、中度疾病中疗效相似
  • 非常轻度无症状疾病的治疗效益未知，应个体化考虑
  • 严重疾病、非IPF UIP或无法分类的ILD患者使用抗纤维化治疗缺乏对照证据，鼓励参加临床试验

明确诊断与可能、疑似IPF

• 临床中常存在无法明确诊断IPF的患者，多因影像学不典型和未进行肺活检
• 多项研究支持对可能IPF患者进行抗纤维化治疗，其疾病进展和治疗反应与明确IPF患者相似

非IPF疾病中的UIP模式和无法分类的ILD

• UIP模式并非IPF独有，其他纤维化ILD也可出现
• 需全面评估，包括环境暴露史、自身抗体和血清沉淀素检查等
• 所有患者应进行ILD多学科会议（MDM）
• 目前无数据支持抗纤维化药物用于非IPF UIP患者
• 无法分类的ILD患者预后介于IPF和非IPF ILD之间，抗纤维化治疗缺乏证据，有相关临床试验正在进行

已证实对IPF无效的疗法

• IPF临床试验存在问题，如早期研究纳入非真正IPF患者，小样本研究结果未在大样本中重复
• 多项试验，尤其是免疫调节、肺血管扩张剂和N - 乙酰半胱氨酸（NAC）的试验结果令人失望
• 联合使用泼尼松（PRED）、硫唑嘌呤（AZA）和NAC不仅无效，还增加危害
• 总结
  • 不推荐使用PRED、AZA和NAC联合治疗IPF
  • 目前证据不支持单独或联合使用NAC治疗IPF

抗凝治疗

• 华法林：IPF存在全身促凝状态，但华法林治疗增加死亡风险，不支持用于IPF治疗。
• 其他抗凝剂：目前尚不清楚华法林风险是否适用于直接口服抗凝剂。
• 总结：不支持抗凝治疗IPF；因其他指征使用抗凝剂患者，调整前应咨询专家评估风险与获益。

抗反流治疗

• 胃食管反流病（GORD）与IPF关联：IPF患者GORD患病率高，二者关联提示GORD可能参与IPF发病，或IPF易患GORD，或有共同病因。
• 治疗研究：抗酸治疗和手术治疗的研究结果不一致，部分研究提示可能有益，部分无益处，一项研究提示可能有害。
• 总结：抗酸治疗在IPF中的作用证据矛盾，有待设计合理的研究，目前尚不清楚治疗策略是否有益。

当前和未来试验

• 抗纤维化治疗进展：抗纤维化药物虽有进展，但仅能降低约50%疾病进展，仍有大量未满足的临床需求。
• 新型疗法研究：多项新型疗法正在研究中，包括多种机制的药物和细胞治疗。

急性加重的治疗

• AE-IPF定义与特点：急性、临床显著的呼吸恶化，有新的广泛肺泡异常，病因包括已知和未知，常见于生理进展期肺疾病患者，预后差。
• 治疗措施：支持治疗为主，包括吸氧、缓解症状、考虑抗生素和机械通气；糖皮质激素常用但缺乏对照证据；其他治疗缺乏随机对照试验支持。
• 预防：尼达尼布和抗酸治疗可能有预防作用，但需进一步研究。
• 总结：AE-IPF预后差，治疗选择有限，需进一步研究预防和治疗策略。

合并症的治疗

• 常见合并症：心血管疾病、GORD、肺栓塞、肺癌、肺动脉高压（PH）、肺气肿/气道疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等。
• 治疗原则：优化合并症可提高生活质量和部分患者的寿命，有潜在获益时可考虑靶向治疗。

肺动脉高压

• 患病率与特点：3 - 86%的IPF患者发生PH，多数为轻中度，约10%发展为重度并伴右心衰竭。
• 治疗试验：特定血管扩张剂治疗试验均未达主要终点。
• 总结：IPF合并PH的特定血管扩张剂治疗试验均为阴性。

睡眠呼吸障碍

• 患病率与影响：OSA和夜间低氧血症常见，与死亡率增加相关，影响日间功能和生活质量。
• 诊断与治疗：怀疑时可考虑睡眠研究，中重度OSA患者可试用CPAP治疗，有夜间低氧血症者推荐夜间吸氧。
• 总结：IPF患者常见OSA和夜间低氧血症，怀疑时可考虑睡眠研究。

合并肺纤维化和肺气肿（CPFE）

• 特点：有显著烟草暴露史，多数有UIP模式，肺功能和肺容积可保留，DLco和KCO常严重降低，易发生PH和肺癌。
• 治疗：治疗选择有限，部分患者抗纤维化治疗可能有益，血管扩张剂使用需谨慎，可考虑吸氧和支气管扩张剂，必要时转诊肺移植或姑息治疗。
• 总结：CPFE患者PH和肺癌风险增加，吸氧和支气管扩张剂可缓解症状，部分患者抗纤维化治疗有益。

非药物治疗

氧疗

• 氧疗指南：参考COPD试验，建议静息低氧血症患者长期氧疗，运动和睡眠相关低氧血症患者个体化考虑。
• 运动时吸氧：部分研究显示可改善运动能力，但也有研究未显示改善。
• 夜间吸氧：指南推荐有睡眠低氧血症患者使用，但支持数据少。
• 持续氧疗：IPF静息低氧血症患者氧疗证据少，但指南强烈推荐。
• 总结：为静息低氧血症患者提供长期氧疗，考虑为运动和睡眠相关低氧血症患者补充吸氧。

肺康复

• 益处：改善运动能力、症状和生活质量，轻度疾病患者更受益。
• 推荐：ATS/ERS和澳大利亚/新西兰指南均弱推荐IPF患者进行肺康复，鼓励早期转诊。
• 总结：肺康复对IPF患者有益，尤其是轻度患者，鼓励早期转诊。

肺移植

• 必要性：是部分IPF患者的唯一确定性治疗。
• 转诊时机：建议诊断时即转诊，因疾病异质性和预后差。
• 适应证与禁忌证：有明确的适应证和绝对、相对禁忌证。
• 移植类型：单肺和双肺移植均可，取决于供体肺可用性和胸腔大小等因素。
• 总结：肺移植是部分IPF患者的可行选择，早期转诊至关重要。

姑息治疗

• 重要性：缓解症状，提高患者和家属生活质量，应贯穿疾病各阶段。
• 治疗方法：包括非药物和药物治疗，如咨询、精神支持、口服阿片类药物等。
• 沟通问题：患者希望了解预后，但医生常未充分沟通，应早期进行姑息治疗讨论和预先护理计划。

心理社会支持

• 患者与家属面临挑战：应对症状困难、缺乏优质信息、失去独立性和生活角色、情感支持不足
• 未满足需求：高质量疾病信息、情感支持、患者倡导组织
• 支持模式
  • 疾病管理项目：涵盖IPF管理多方面，但患者健康相关生活质量可能变差
  • IPF Care：为服用吡非尼酮患者提供支持和教育，患者满意度高
  • 三级转诊中心：通过多学科团队提供支持
  • 当地全科医生：定期提供支持和教育
  • 澳大利亚肺基金会：提供教育、心理社会支持和倡导资源

症状与早期干预

• 突出症状：呼吸困难、咳嗽和疲劳，与疾病严重程度无关，目前无改善症状的治疗方案
• 早期姑息/支持治疗：有助于缓解症状
• 提前护理规划：在患者状况较好时提供，尊重患者及家属意愿

精准医学

• 生物标志物研究：寻找可辅助诊断和评估预后的生物标志物，如MMP、表面活性蛋白 - D和内皮素 - 1
• 基因突变：常见突变基因包括MUC5B、表面活性蛋白和TOLLIP等，部分突变提供预后信息
• 临床应用前景：确定患者基因型和生物标志物谱将成临床实践重要部分

澳大利亚和新西兰的具体应用

• 抗纤维化治疗资金
  • 澳大利亚：PBS批准吡非尼酮和尼达尼布，需多学科团队确诊和特定肺功能模式
  • 新西兰：PHARMAC仅批准吡非尼酮，限制用于中度疾病且无疾病进展患者
• 非药物治疗
  • 澳大利亚：氧气治疗资金因地区而异，肺移植有特定标准，偏远地区服务提供有挑战
  • 新西兰：地区卫生委员会提供氧气和其他支持服务资金，肺移植标准与澳大利亚相似

总结

• 新疗法可减缓疾病进展，但部分亚组证据不足且有资金限制
• 综合管理：不仅关注抗纤维化治疗，还需处理合并症和管理症状
• 整体护理：肺康复、肺移植、姑息治疗和临终规划至关重要